眼瞼浮腫、眼球突出、畏光流淚……這是甲狀腺眼病（TED）患者常見癥狀，在受到這些癥狀困擾的同時(shí)，激素治療帶來(lái)的精神、容貌焦慮，更是讓患者苦不堪言。甲狀腺眼病，這一在國(guó)內(nèi)發(fā)病率介于0.1%至0.3%的具有龐大患者群體的疾病，多年來(lái)卻面臨著無(wú)新藥上市的困境。如今，希望的曙光正在出現(xiàn)。近日，信達(dá)生物用于TED治療的替妥尤單抗在國(guó)內(nèi)獲批上市（商品名：信必敏），這是一款重組抗胰島素樣生長(zhǎng)因子1受體（IGF - 1R）抗體，是中國(guó)唯一獲批能夠逆轉(zhuǎn)甲狀腺突眼的無(wú)創(chuàng)突破性療法，也是中國(guó)TED治療領(lǐng)域70年來(lái)第一款新藥，意義重大。

　　IGF- 1R與TED

　　甲狀腺眼?。═ED），又稱Graves眼病，是一種與甲狀腺疾病密切相關(guān)器官特異性自身免疫性疾病，位居成人眼眶疾病發(fā)病率首位。主要癥狀為眼球突出、眼瞼退縮、復(fù)視、限制性斜視、暴露性角膜病變和視神經(jīng)病變，嚴(yán)重時(shí)會(huì)引起失明。

　　IGF- 1R是一種跨膜受體蛋白，存在于人細(xì)胞表面，在人體發(fā)育、代謝、免疫調(diào)節(jié)中發(fā)揮重要作用，并在TED患者的OFs、B細(xì)胞、T細(xì)胞中過表達(dá)。2005年，丹麥藥企Genmab開發(fā)了一款名為teprotumumab的IGF- 1R抗體藥物，并被羅氏看中引進(jìn)開發(fā)權(quán)益。

　　一開始，羅氏將teprotumumab用于腫瘤治療，但開展的臨床試驗(yàn)均不及預(yù)期。2012年，羅氏分拆旗下業(yè)務(wù)部門，River Vision獲得teprotumumab開發(fā)權(quán)益并應(yīng)用于眼科治療。自teprotumumab進(jìn)入TED治療領(lǐng)域后，順利于2020年1月，獲FDA批準(zhǔn)上市（商品名：Tepezza），用于甲狀腺眼病患者的治療，是替妥尤單抗之前，唯一獲批上市的TED靶向治療藥物。2024年該藥銷售額達(dá)18.5億美元（已被安進(jìn)收購(gòu)），市場(chǎng)預(yù)計(jì)其銷售峰值將超過40億美元。

　　信達(dá)生物的替妥尤單抗通過阻斷IGF- 1等相關(guān)配體或激動(dòng)型抗體介導(dǎo)的IGF- 1R信號(hào)通路激活，減少下游炎癥因子的表達(dá)，從而抑制眼眶成纖維細(xì)胞（OFs）活化導(dǎo)致的透明質(zhì)酸和其他糖胺聚糖合成，減輕炎癥反應(yīng)，進(jìn)而減輕TED患者的疾病活動(dòng)度，改善突眼、復(fù)視等癥狀。III期RESTORE-1研究顯示，治療24周時(shí)，接受替妥尤單抗治療的受試者的眼球突出應(yīng)答率（研究眼相對(duì)于基線突眼度回退≥2mm，且不伴有對(duì)側(cè)眼突眼度增加≥2mm的受試者比例）顯著優(yōu)于安慰劑組。替妥尤單抗組和安慰劑組研究眼的眼球突出應(yīng)答率分別為85.8%和3.8%，兩組差異為81.9%（95%CI：69.8%-93.9%，P＜0.0001），且替妥尤單抗組安全性良好。

　　此次替妥尤單抗的獲批上市，具有重要意義。目前對(duì)于國(guó)內(nèi)中重度活動(dòng)性TED患者來(lái)說，治療選擇十分有限（手術(shù)治療只適用于疾病靜止期），國(guó)內(nèi)指南推薦的一線方案仍是糖皮質(zhì)激素靜脈沖擊。雖然能在一定程度上緩解炎癥，但對(duì)于突眼和復(fù)視的療效卻十分有限，短期復(fù)發(fā)率較高，同時(shí)伴有嚴(yán)重副作用。

　　而用于二線治療TED的生物制劑，之前獲批上市的只有teprotumumab，其僅在海南博鰲樂城罕見病臨床醫(yī)學(xué)中心有所引進(jìn)，且價(jià)格高昂，患者可及性非常有限。

　　替妥尤單抗的上市，真正為國(guó)內(nèi)TED患者帶來(lái)有效、可及性的新選擇，具有里程碑意義。

　　信達(dá)的眼科版圖

　　除TED治療領(lǐng)域，信達(dá)生物在眼科賽道的布局還有：用于年齡相關(guān)性黃斑變性（AMD）的IBI-302，這是一款重組人血管內(nèi)皮 生長(zhǎng)因子受體（VEGFR）-抗體-人補(bǔ)體受體1 (CR1) 融合蛋白。N端為VEGF結(jié)合域，能夠抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞的生存、增殖，從而抑制血管新生，降低血管滲透性；C端為補(bǔ)體結(jié)合域，能夠通過特異性結(jié)合C3b和C4b，抑制補(bǔ)體經(jīng)典途徑和旁路途經(jīng)的激活，減輕補(bǔ)體活化介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)，發(fā)揮治療作用。

　　在AMD的臨床II期研究中，研究表明，高劑量IBI302展現(xiàn)出了積極的治療效果，包括視力的提高，解剖結(jié)構(gòu)的改善以及長(zhǎng)間隔的給藥潛力。其中IBI302 8.0mg組維持每12周一次（Q12W）給藥間隔的受試者比例為88%。目前該藥已推進(jìn)至Ⅲ期臨床，其長(zhǎng)間隔的給藥潛力或?qū)?shí)現(xiàn)差異化競(jìng)爭(zhēng)。

　　治療糖尿病性黃斑水腫（DME）的IBI-324，這是一款抗VEGF-A以及抗Ang-2的雙靶點(diǎn)特異性重組全人源化抗體。其N端能夠阻斷VEGF-A介導(dǎo)的信號(hào)通路；C端為Ang-2結(jié)合域，為信達(dá)自主篩選獲得的抗Ang-2，不結(jié)合Ang-1，抑制Ang-2與Tie-2受體結(jié)合，改善對(duì)其他炎癥因子的敏感性，進(jìn)一步穩(wěn)定血管，抑制血管滲漏。

　　IBI324治療糖尿病性黃斑水腫（DME）的I期研究結(jié)果顯示，安全性方面，4mg/眼為研究中最大耐受劑量。研究期間未發(fā)生眼部嚴(yán)重不良事件、眼內(nèi)炎癥及劑量限制性毒性。給藥后第42天，IBI324各劑量組BCVA（研究眼最佳矯正視力）和CST（視網(wǎng)膜中央厚度）均較基線有所改善。

　　另一款治療AMD的融合蛋白IBI-333，其可同時(shí)靶向VEGF-A和VEGF-C。在激光誘導(dǎo)的脈絡(luò)膜新生血管模型中，IBI333可抑制游離的VEGF-A和VEGF-C。

　　信達(dá)生物的三款眼科產(chǎn)品，相輔相成，將成為信達(dá)抗腫瘤領(lǐng)域之外另一大業(yè)務(wù)版圖。

　　國(guó)內(nèi)藥企搶灘眼科賽道

　　隨著老齡化加劇，電子產(chǎn)品泛濫，眼科賽道不斷擴(kuò)容。據(jù)弗若斯特沙利文預(yù)測(cè)，全球眼科藥物市場(chǎng)規(guī)模在2025年將達(dá)到425億美元，2030年將達(dá)到734億美元；而中國(guó)眼科藥物市場(chǎng)規(guī)模預(yù)計(jì)2025年將達(dá)到440億元，2030年將達(dá)到1166億元。

　　同時(shí)眼科藥物市場(chǎng)，是一個(gè)發(fā)展迅速，細(xì)分適應(yīng)癥眾多，臨床需求大但藥物開發(fā)仍有巨大空間的潛力賽道。目前國(guó)內(nèi)布局眼科賽道靠前的藥企主要有恒瑞醫(yī)藥、齊魯制藥和遠(yuǎn)大醫(yī)藥等，眼科藥物仍以仿制藥、改良型新藥為主。

　　恒瑞醫(yī)藥布局了用于延緩兒童近視進(jìn)展的硫酸 阿托品滴眼液，其上市許可申請(qǐng)已獲國(guó)家藥監(jiān)局受理。另外恒瑞還布局了用于干眼癥治療的SHR8058和SHR8028。SHR8058是恒瑞引進(jìn)的一種單一組分全氟己基辛烷（F6H8）的無(wú)菌滴眼液，基于全球首個(gè)無(wú)水藥物遞送技術(shù)平臺(tái)EyeSol開發(fā)。SHR8058可穿透瞼板腺，在國(guó)內(nèi)III期臨床研究中表現(xiàn)出良好的治療效果，8周相比對(duì)照組可顯著改善干眼癥狀。

　　除此之外，恒瑞已上市的眼科產(chǎn)品還有治療干眼癥的地夸磷索鈉滴眼液，治療青光眼的他氟前列素滴眼液，二者均為國(guó)內(nèi)首仿上市。

　　齊魯制藥則擁有占據(jù)國(guó)內(nèi)眼科巨大市場(chǎng)的阿柏西普和雷珠單抗兩款生物類似藥。阿柏西普原研為再生元與拜耳合作開發(fā)的一款VEGFR-Fc融合蛋白。目前，阿柏西普在美國(guó)已獲批5項(xiàng)適應(yīng)癥，包括AMD、視網(wǎng)膜靜脈阻塞（RVO）繼發(fā)黃斑水腫、DME、糖尿病視網(wǎng)膜病變（DR）和早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變（ROP）。雷珠單抗注射液是一款由羅氏研發(fā)的VEGF抑制劑，在全球內(nèi)已獲批6項(xiàng)大類適應(yīng)癥，分別是AMD、DME、視網(wǎng)膜靜脈阻塞繼發(fā)黃斑水腫、近視性脈絡(luò)膜新生血管、ROP以及糖尿病視網(wǎng)膜病變。

　　遠(yuǎn)大醫(yī)藥主要瞄準(zhǔn)眼科術(shù)后抗炎、翼狀胬肉治療、干眼癥治療、近視防控等領(lǐng)域，其用于治療蠕形螨瞼緣炎的GPN01768 已向國(guó)家藥監(jiān)局遞交了新藥上市申請(qǐng)（NDA）并獲得受理，上市在即。

　　眼科作為一大黃金賽道，目前，國(guó)內(nèi)藥企正處于初步蓬勃發(fā)展階段，未來(lái)，對(duì)于新靶點(diǎn)、新機(jī)制藥物的研發(fā)是超車的關(guān)鍵。

　　參考資料：

　　1.https://mp.weixin.qq.com/s/6BrS2cIC_UOEb7zcuNtWIg.

　　2.https://www.cde.org.cn/main/xxgk/listpage/4b5255eb0a84820cef4ca3e8b6bbe20c.

　　3.Tian L, Gao Z, Zhu L, et al. Perfluorohexyloctane Eye Drops for Dry Eye Disease Associated With Meibomian Gland Dysfunction in Chinese Patients: A Randomized Clinical Trial. JAMA Ophthalmol. 2023;141(4):385-392. doi:10.1001/jamaophthalmol.2023.0270.ociated With Meibomian Gland Dysfunction in Chinese Patients: A Randomized Clinical Trial. JAMA Ophthalmol. 2023;141(4):385-392. doi:10.1001/jamaophthalmol.2023.0270.