5月20日，三生制藥宣布與跨國藥企輝瑞達(dá)成戰(zhàn)略合作，雙方圍繞創(chuàng)新型PD-1/VEGF雙抗藥物（研發(fā)代號SSGJ-707）簽署全球許可協(xié)議。根據(jù)協(xié)議條款，三生制藥及其子公司沈陽三生將向輝瑞授予該藥物在除中國大陸以外全球市場的獨(dú)家權(quán)益，涵蓋研發(fā)、生產(chǎn)制造、市場推廣及后續(xù)開發(fā)等全產(chǎn)業(yè)鏈環(huán)節(jié)。中國大陸地區(qū)的商業(yè)化權(quán)益則由三生制藥方保留。
三生制藥將獲得12.5億美元的預(yù)付款，并可根據(jù)藥物研發(fā)進(jìn)度、監(jiān)管審批進(jìn)展及實(shí)際銷售表現(xiàn)，累計(jì)獲得最高48億美元的階段性付款，所有款項(xiàng)均為不可撤銷且無抵扣條款。此外，協(xié)議還包含基于合作區(qū)域產(chǎn)品凈銷售額的雙位數(shù)百分比分級特許權(quán)收益條款。
SSGJ-707的“硬核”底氣
作為基于三生制藥專有CLF2平臺(tái)開發(fā)的PD-1/VEGF雙抗，SSGJ-707通過同時(shí)抑制免疫檢查點(diǎn)PD-1和血管生成因子VEGF，理論上能夠?qū)崿F(xiàn)“雙通路阻斷”，既激活免疫系統(tǒng)攻擊腫瘤，又切斷腫瘤的血液供應(yīng)。這種機(jī)制在非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）的II期臨床中已展現(xiàn)出色效果：單藥治療的客觀緩解率（ORR）達(dá)70.8%，疾病控制率（DCR）100%；聯(lián)合化療時(shí)，鱗狀與非鱗狀NSCLC的ORR分別達(dá)到81.3%和58.3%。對比當(dāng)前PD-1單抗約20%-30%的ORR水平，這樣的數(shù)據(jù)無疑具有“best-in-class”的潛力。今年4月，該藥物獲得中國藥監(jiān)局的突破性療法認(rèn)定，進(jìn)一步驗(yàn)證了其臨床價(jià)值。
輝瑞為何選擇三生制藥？
作為全球制藥巨頭，輝瑞近年來在中國市場動(dòng)作頻頻，從PD-1抑制劑到新冠疫苗的布局，始終瞄準(zhǔn)高附加值領(lǐng)域。三生制藥沒有選擇常見的CD3/TAA雙抗路徑，而是押注PD-1/VEGF這一組合。VEGF過度表達(dá)已被證實(shí)會(huì)促進(jìn)腫瘤微環(huán)境中的免疫抑制，與PD-1抑制劑聯(lián)用可產(chǎn)生協(xié)同效應(yīng)，這正是羅氏“T+A方案”在肝癌治療中成功的基礎(chǔ)，而將兩個(gè)靶點(diǎn)整合到同一分子中，不僅能簡化給藥方案，還可能通過空間構(gòu)象優(yōu)化增強(qiáng)療效。從商業(yè)層面看，全球PD-(L)1市場雖被Keytruda和Opdivo壟斷，但雙抗賽道仍處于早期競爭階段。輝瑞選擇此時(shí)高價(jià)入場，既是對三生技術(shù)平臺(tái)的認(rèn)可，也與其自身在PD-1領(lǐng)域的戰(zhàn)略短板密切相關(guān)，其PD-L1單抗Bavencio自2017年獲批以來，市場份額長期不足2%，在默沙東Keytruda的壓制下幾無存在感。此次合作或許也是輝瑞對錯(cuò)失PD-1紅利的補(bǔ)救。
一場惺惺相惜的聯(lián)姻
與傳統(tǒng)的“一錘子買賣”不同，協(xié)議中嵌入了多層次利益綁定機(jī)制：首付款占比高達(dá)總潛在金額的21%，且包含股權(quán)認(rèn)購，輝瑞將以1億美元購入三生制藥股票、梯度銷售分成、中國市場優(yōu)先選擇權(quán)等條款。
對三生而言，這種模式的優(yōu)勢顯而易見。一方面，12.5億美元的首付款可立即緩解創(chuàng)新藥研發(fā)的現(xiàn)金流壓力，而股權(quán)紐帶增強(qiáng)了輝瑞長期投入的動(dòng)力；另一方面，保留中國市場的開發(fā)主導(dǎo)權(quán)，既規(guī)避了“墻內(nèi)開花墻外香”的尷尬，也為未來國內(nèi)醫(yī)保談判預(yù)留了主動(dòng)權(quán)，正所謂，進(jìn)可攻，退可守。反觀輝瑞，通過獲得除中國外的全球權(quán)益，不僅能快速填補(bǔ)PD-1產(chǎn)品線的空白，還可借助自身商業(yè)化網(wǎng)絡(luò)最大化雙抗價(jià)值，其2024年與康方生物合作開展的依沃西單抗（PD-1/VEGF雙抗）聯(lián)合ADC藥物的臨床試驗(yàn)已顯示出“雙抗+ADC”組合的廣闊前景：在HER2陽性胃癌患者中，聯(lián)合療法的ORR較單用ADC提升近40%。這些都為SSGJ-707未來與輝瑞管線中多款A(yù)DC藥物的聯(lián)用埋下伏筆。
這場合作，恰逢全球雙抗市場的關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)。默沙東、羅氏等巨頭正瘋狂布局，康方生物的依沃西單抗已通過Summit公司推進(jìn)海外III期臨床，百利天恒的BL-B01D1（雙抗ADC）更以8億美元首付款“賣身”BMS。而SSGJ-707的出海，既是中國創(chuàng)新藥實(shí)力的“硬核證明”，也折射出行業(yè)分化的殘酷現(xiàn)實(shí)：頭部企業(yè)手握核心技術(shù)，小Biotech可能淪為代工廠。
冷思考
PD-1/VEGF雙抗若能成功上市，將為肺癌、結(jié)直腸癌等實(shí)體瘤患者提供更高效的治療選擇。尤其在中國，三生保留的國內(nèi)開發(fā)權(quán)意味著藥品可能更快獲批，而醫(yī)保談判有望大幅降低用藥成本。
但這種“借船出?！蹦Ｊ绞欠裾嬲嵘袊幤蟮娜蛟捳Z權(quán)？目前，三生雖然掌握核心技術(shù)，但臨床開發(fā)和商業(yè)化仍依賴輝瑞。長遠(yuǎn)來看，中國藥企需要在“自主出?！迸c“聯(lián)合開發(fā)”間找到平衡點(diǎn)，避免陷入技術(shù)外包的陷阱。
單就這場合作來說，臨床數(shù)據(jù)能否經(jīng)得起III期考驗(yàn)？II期的高ORR令人振奮，但歷史上不乏II期驚艷、III期折戟的案例。其次，雙抗的毒性風(fēng)險(xiǎn)是否被低估？同時(shí)抑制PD-1和VEGF可能增加高血壓、蛋白尿等副作用，其安全性需更大樣本驗(yàn)證。再次，專利布局是否周全？CLF2平臺(tái)的專利覆蓋范圍、海外市場的知識(shí)產(chǎn)權(quán)挑戰(zhàn)都可能影響長期收益。最后，48億美元的里程碑付款需滿足開發(fā)、審批、銷售等多重條件，實(shí)際到賬金額存在不確定性。所以說，這場合作還有很長的路要走。
過去，中國創(chuàng)新藥出海常被調(diào)侃，辛辛苦苦研發(fā)的新藥，低價(jià)賣給跨國藥企，自己只能賺點(diǎn)辛苦錢。如今，隨著技術(shù)實(shí)力提升，越來越多的本土藥企開始與巨頭“平起平坐”。三生制藥與輝瑞的聯(lián)姻，不過是萬里長征的第一步，但這一步，已然踩出了中國創(chuàng)新藥全球化的新節(jié)拍。
信息來源：三生制藥官網(wǎng)
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