5月27日，深圳信立泰藥業(yè)在同一天宣布了兩項(xiàng)重大進(jìn)展：一是國(guó)家藥監(jiān)局正式批準(zhǔn)了其1類新藥沙庫(kù)巴曲阿利沙坦鈣片（S086）的上市申請(qǐng)，這是全球第二款A(yù)RNi類藥物，用于治療高血壓；二是公司與成都國(guó)為生物醫(yī)藥簽訂協(xié)議，獲得了在研AGT-siRNA藥物GW906在中國(guó)市場(chǎng)的獨(dú)家權(quán)益，這款針對(duì)原發(fā)性高血壓的RNA干擾藥物目前正處于I期臨床階段。這兩項(xiàng)戰(zhàn)略動(dòng)作在同一天發(fā)生，ARNi代表當(dāng)下，siRNA押注未來。

       國(guó)產(chǎn)ARNi新藥S086獲批

       要理解ARNi的價(jià)值，得從高血壓治療的痛點(diǎn)說起。中國(guó)有超過2億高血壓患者，但控制率僅為16.8%。傳統(tǒng)藥物如ACEI（血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑）、ARB（血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑）雖然有效，但在保護(hù)心腎功能、控制夜間血壓等方面存在局限。而ARNi這類藥物一方面通過阻斷血管緊張素Ⅱ受體來抑制有害的腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）過度激活，擴(kuò)張血管、降低血壓；另一方面通過抑制腦啡肽酶（NEP）提升保護(hù)性的利鈉肽水平，促進(jìn)排鈉排水、減輕心臟負(fù)荷。這種“雙管齊下”的機(jī)制讓ARNi在降壓強(qiáng)度、降低夜間血壓、控制中心動(dòng)脈壓和脈壓等方面都優(yōu)于傳統(tǒng)ARB類藥物。

       諾華的諾欣妥（沙庫(kù)巴曲纈沙坦）作為全球首個(gè)ARNi藥物，自2015年上市以來銷售額一路飆升，從2016年的1.7億美元增長(zhǎng)到2024年的78億美元，8年增長(zhǎng)近50倍，它在中國(guó)2024年公立醫(yī)療機(jī)構(gòu)銷售額已達(dá)40.73億元，它的成績(jī)也恰好說明了ARNi的臨床價(jià)值，引來了追隨者。信立泰的S086甚至可以說是諾欣妥的“升級(jí)版”，它用阿利沙坦酯替代了諾欣妥中的纈沙坦，形成沙庫(kù)巴曲與阿利沙坦酯的共晶化合物。

       這一改動(dòng)帶來了幾個(gè)關(guān)鍵優(yōu)勢(shì)：首先，S086的ARB活性成分半衰期更長(zhǎng)，對(duì)給藥12小時(shí)后的血壓控制更具優(yōu)勢(shì)；其次，它支持每日一次給藥，而諾欣妥需每日兩次，顯著提高患者依從性；再者，S086不經(jīng)肝臟代謝，無代謝基因多態(tài)性風(fēng)險(xiǎn)，藥物相互作用風(fēng)險(xiǎn)小，肝臟負(fù)荷更低。臨床數(shù)據(jù)顯示，S086240mg每日一次治療12周后，患者平均收縮壓降幅達(dá)25.07mmHg，顯著優(yōu)于對(duì)照藥奧美沙坦酯。

       siRNA新藥GW906被押注

       作為靶向血管緊張素原（AGT）的小干擾RNA（siRNA）藥物，GW906的工作原理與ARNi不同：它通過特異性結(jié)合肝臟中AGT的mRNA并引導(dǎo)其降解，從源頭上抑制血管緊張素原的合成。這種機(jī)制的優(yōu)勢(shì)在于“治本”，作為RAAS系統(tǒng)的最上游前體蛋白，AGT的減少直接影響整個(gè)下游通路。從理論上講，這能解決長(zhǎng)期口服RAAS阻滯劑常見的“醛固酮逃逸”問題。此外，與易引發(fā)咳嗽的ACEI類藥物不同，AGT-siRNA不會(huì)導(dǎo)致緩激肽蓄積，可能避免咳嗽、血管性水腫等不良反應(yīng)。

       siRNA藥物的另一大優(yōu)勢(shì)是超長(zhǎng)效性。傳統(tǒng)降壓藥需要每天口服，而GW906通過間歇性皮下注射，可能每季度甚至半年一次，就能實(shí)現(xiàn)長(zhǎng)期、穩(wěn)定的降壓效果。這對(duì)提高患者依從性意義重大，高血壓作為終身性疾病，超過50%的患者在治療一年后停藥，導(dǎo)致控制率低下，若能通過一年幾次注射就實(shí)現(xiàn)血壓控制，將徹底改變治療模式。

       不過，siRNA藥物的開發(fā)過程中遞送技術(shù)一直是關(guān)鍵挑戰(zhàn)，如何讓這些脆弱的核酸分子精準(zhǔn)到達(dá)靶器官而不被降解？目前肝靶向技術(shù)最為成熟，主要依靠GalNAc（N-乙酰半乳糖胺）遞送系統(tǒng)，GalNAc能與肝細(xì)胞表面的去唾液酸糖蛋白受體（ASGPR）高親和力結(jié)合并迅速內(nèi)化，實(shí)現(xiàn)高效肝靶向。全球已有超過30個(gè)GalNAc-siRNA藥物進(jìn)入臨床試驗(yàn)，GW906很可能也采用了這一技術(shù)。但肝外靶向仍是行業(yè)痛點(diǎn)，雖然國(guó)內(nèi)外企業(yè)正通過脂質(zhì)納米粒（LNP）、多肽偶聯(lián)等技術(shù)尋求突破。

       當(dāng)我們將ARNi與siRNA并置對(duì)比，會(huì)發(fā)現(xiàn)它們?cè)诙鄠€(gè)維度上存在差異：

       分子特性與作用機(jī)制：ARNi是小分子藥物或小分子組合，通過調(diào)控蛋白質(zhì)功能發(fā)揮作用；siRNA則是大分子核酸藥物，通過靶向mRNA在基因表達(dá)層面進(jìn)行干預(yù)。這種差異直接影響它們的靶點(diǎn)選擇，小分子難以靶向“不可成藥”靶點(diǎn)，而siRNA理論上可以靶向任何基因序列。

       給藥方式與作用持久性：ARNi需每日口服；siRNA則可通過皮下注射實(shí)現(xiàn)長(zhǎng)效治療。這源于兩者代謝特性的不同，小分子會(huì)被快速清除，而siRNA能在細(xì)胞內(nèi)形成穩(wěn)定的RNA誘導(dǎo)沉默復(fù)合物（RISC），持續(xù)發(fā)揮作用。

       起效時(shí)間與治療場(chǎng)景：ARNi口服后數(shù)小時(shí)即可起效，適合需要快速降壓的患者；siRNA則需要數(shù)天甚至數(shù)周才能達(dá)到最大效果，但維持時(shí)間長(zhǎng)，更適合作為基礎(chǔ)治療方案。

       臨床定位：目前ARNi已被指南推薦為一線治療選擇，尤其是高血壓合并心功能不全、慢性腎臟病患者；siRNA作為后來者，可能優(yōu)先用于依從性差、傳統(tǒng)藥物控制不佳或需長(zhǎng)期穩(wěn)定降壓的患者。

       從安全性看，兩類藥物也各有特點(diǎn)：S086在臨床試驗(yàn)中表現(xiàn)出與現(xiàn)有藥物相似的安全特征，未發(fā)現(xiàn)新的風(fēng)險(xiǎn)信號(hào)；而siRNA作為新興技術(shù)，其長(zhǎng)期安全性仍需大規(guī)模臨床試驗(yàn)驗(yàn)證，尤其是免疫原性風(fēng)險(xiǎn)。

       面對(duì)高血壓這一“巨無霸”市場(chǎng)，兩類藥物都展現(xiàn)出巨大潛力。

       ARNi：憑借諾欣妥的成功經(jīng)驗(yàn)，S086的商業(yè)化前景相對(duì)清晰。信立泰已構(gòu)建了以阿利沙坦酯（信立坦）為核心的心血管產(chǎn)品矩陣：包括已上市的ARB/CCB復(fù)方制劑復(fù)立坦、進(jìn)入申報(bào)階段的ARB/利尿劑復(fù)方SAL0108，以及S086/CCB復(fù)方等，這樣能覆蓋不同病程階段的高血壓患者，S086和信立坦可用于輕中度高血壓初治人群；單藥控制不佳者可升級(jí)至復(fù)立坦或SAL0108；合并心衰者則首選S086。S086憑借“每日一次”的用藥便利、本土化生產(chǎn)優(yōu)勢(shì)及醫(yī)保談判潛力，完全有可能復(fù)制諾欣妥的成功。

       siRNA：雖然GW906尚處I期臨床，但全球資本已對(duì)siRNA療法投下信任票。2024年，舶望制藥與諾華就RNAi療法達(dá)成兩項(xiàng)獨(dú)家許可合作，首付款1.85億美元，潛在交易總額高達(dá)41.65億美元；瑞博生物的抗PCSK9小核酸藥物RBD7022以超7億元人民幣授權(quán)給齊魯制藥。這些交易反映了行業(yè)共識(shí)：siRNA在慢性病治療領(lǐng)域前景廣闊，據(jù)統(tǒng)計(jì)，全球已有6款siRNA藥物獲批，1款處于上市申請(qǐng)階段，近10款處于III期臨床，30余款處于II期，60余款處于I期。高血壓siRNA藥物的潛在優(yōu)勢(shì)在于“一針管半年”的依從性突破，尤其適合偏遠(yuǎn)地區(qū)或難以規(guī)律服藥的患者群體。

       信立泰同時(shí)布局兩類藥物，ARNi（S086）立足中短期商業(yè)化，搶占高血壓和心衰市場(chǎng)；siRNA（GW906）則著眼長(zhǎng)期技術(shù)卡位，為5-10年后的競(jìng)爭(zhēng)做準(zhǔn)備。

       當(dāng)然，挑戰(zhàn)依然存在：S086雖已獲批，但在諾欣妥占據(jù)先發(fā)優(yōu)勢(shì)的背景下如何實(shí)現(xiàn)差異化競(jìng)爭(zhēng)？GW906作為I期臨床產(chǎn)品，能否順利跨越臨床開發(fā)的“死亡之谷”？siRNA的高生產(chǎn)成本如何通過工藝優(yōu)化降低？這些問題都需要企業(yè)在未來5-10年內(nèi)給出答案。

       隨著S086開始進(jìn)入臨床實(shí)踐、GW906推進(jìn)臨床試驗(yàn)，中國(guó)2.45億高血壓患者正迎來全新的治療選擇。

       參考資料：

       [1]深圳信立泰藥業(yè)股份有限公司. (2025). 關(guān)于沙庫(kù)巴曲阿利沙坦鈣片（信超妥）獲得藥品注冊(cè)證書的公告[公告編號(hào)：2025-034]. 中財(cái)網(wǎng). From https://www1.cfi.cn/p20250527001987.html

       [2]網(wǎng)易新聞. 1.8億首付款！信立泰引進(jìn)國(guó)為醫(yī)藥高血壓siRNA新藥.from https://m.163.com/dy/article/K0LCG6UP0532CO9S.html

       [3]中國(guó)證券報(bào). 信立泰：獲AGT-siRNA藥物GW906獨(dú)家許可權(quán)益，適應(yīng)癥為原發(fā)性高血壓. 東方財(cái)富網(wǎng).from https://finance.eastmoney.com/a/202505273415319587.html

       [4]藥物臨床試驗(yàn)登記與信息公示平臺(tái). (2025). GW906注射液I期臨床研究[登記號(hào)：CTR20251035].from https://www.yscro.com/cde/edbf99025fdb11a8231bef3b3c47fb87.html